Desarrollan nuevos medicamentos para imitar al microbioma intestinal para prevenir y curar enfermedades

Desarrollan nuevos medicamentos para imitar al microbioma intestinal para prevenir y curar enfermedades

Descubrir nuevos fármacos implica diseñar y administrar moléculas parecidas a las naturales para “engañar” a la célula y rectificar el comportamiento erróneo que se desencadena en la enfermedad, un proceso fácil de entender, que implica que las moléculas sintetizadas por el organismo interaccionan con un receptor celular, normalmente, una proteína, provocando un determinado efecto biológico.

 

Si este efecto está alterado, podemos “engañar” al receptor diseñando moléculas similares al metabolito que, al unirse a aquel, eviten dicha perturbación. Al unirse a sus receptores, esta sustancia provoca la vasoconstricción y la mucosidad típicas del episodio alérgico; y los fármacos como la desloratadina, que mimetizan a la histamina, se unen al receptor de histamina pero lo inactivan, bloqueando la vasoconstricción y la mucosidad.

Este esquema se puede aplicar a muchas parejas de metabolito-fármaco, por lo que podemos concluir que el análisis de metabolitos nos puede dar numerosas pistas para diseñar nuevos medicamentos.

Hasta la fecha, los metabolitos mimetizados eran normalmente endógenos y actuaban sobre receptores localizados en partes del cuerpo humano como el sistema nervioso, el sistema circulatorio, el sistema respiratorio, etc; y los fármacos correspondientes solían ser sistémicos, es decir, llegaban a sus receptores a través del torrente circulatorio; sin embargo, en los últimos tiempos, las investigaciones han revelado que las células humanas coexisten con un número similar de microorganismos, los cuales habitan mayoritariamente en el intestino.

Este microbioma intestinal establece comunicación con las células humanas a través de numerosos metabolitos que interaccionan con receptores en el intestino (humanos y bacterianos) para mediar procesos biológicos.

Además, se ha visto que los niveles de metabolitos y aparecen modificados en múltiples enfermedades, tal y como ocurre con la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las infecciones gastrointestinales, la diverticulitis, el cáncer de colon, la obesidad, la diabetes y diversas enfermedades cardiometabólicas.

Este conocimiento ha impulsado el interés por diseñar “imitadores” de esos metabolitos intestinales capaces de reparar las interacciones metabolito-receptor alteradas. Además, este tipo de moléculas podrían no solo curar, sino también actuar como nutracéuticos, previniendo enfermedades mediante el control efectivo de las poblaciones bacterianas en el intestino.

A pesar del enorme interés en este área, hasta ahora carecíamos de pistas y reglas específicas para diseñar esos nuevos tipos de medicamentos; y la investigación se ha enfocadoen actuar sobre receptores no intestinales y en crear fármacos de acción sistémica.

Una posibilidad atractiva de estos nuevos fármacos y nutracéuticos es que sus efectos secundarios podrían reducirse si permanecen en el intestino. Por contra, es muy difícil evitar que los medicamentos sistémicos no alteren uno o más de los múltiples procesos biológicos del organismo, ya que circulan por todo el cuerpo y pueden actuar sobre cualquier receptor presente en cualquier tejido.

Abordar las nuevas dianas terapéuticas requiere desarrollar reglas y modelos predictivos diferentes; y con este objetivo, en la Unidad de Bioestadística y Bioinformática del IMDEA Alimentación decidieron emprender un análisis de metabolitos intestinales, que ha sido publicado en el Journal of Cheminformatics y que facilita el diseño de moléculas miméticas de los mismos.

Utilizando herramientas quimioinformáticas y de ciencia de datos, los investigadores analizaron un conjunto de cerca de 6 000 metabolitos intestinales y los compararon con otro conjunto de 1.400 fármacos orales de acción sistémica.

El estudio ha identificado un subgrupo de metabolitos intestinales hidrofílicos y de pequeño tamaño cuya capacidad de atravesar o no la pared intestinal no sigue las reglas de Lipinski o de Veber. Por ello los investigadores y validaron un modelo de machine learning que permite predecir si un compuesto químico permanece en el intestino a partir de su estructura.

Dicho modelo, disponible para la comunidad científica de forma abierta y gratuita, servirá para diseñar fármacos y nutracéuticos dirigidos al intestino. Además de crear este modelo predictivo, los investigadores han identificado patrones estructurales y fisicoquímicos muy diferentes al comparar los tres grupos de moléculas: los fármacos habituales de acción sistémica, los metabolitos que permanecen en el intestino y los metabolitos que pueden atravesarlo para llegar al torrente sanguíneo.